我们基本都有过这样的经历：生病后身体往往感觉疲惫、食欲减退、做事情缺乏干劲。在癌症患者中，这种现象更为突出，被临床称为恶病质（cachexia）。急性炎症与疾病相关，会诱发这些症状，虽然在一定程度上有助于个体保存能量以对抗病原体，但慢性炎症却会严重损害患者的身体健康，降低生活质量与社会功能，甚至与抑郁症状密切相关。慢性炎症与这些神经精神症状之间的关系，及其如何引起行为变化的机制仍不明确，这对相关疗法的研究和开发构成了障碍。

极后区（ArP）位于延髓背侧，是一对通透性毛细血管的室周器官，不受血脑屏障的限制，使其能够直接接触到血液中的化学信使。白细胞介素-6（IL-6）作为一种典型的炎症因子，其在急性和慢性炎症以及癌症状态下血液中的含量明显升高。由于ArP表达IL-6受体，能够识别外周的炎症分子，因此在炎症和癌症状态下，ArP的神经活动可能发挥着重要作用。

在2025年4月11日，位于美国密苏里州圣路易斯市的华盛顿大学医学院和纽约冷泉港实验室的教授团队，发表了题为“A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy”的研究。这项研究揭示了ArP-PBN（臂旁核）-SNpr（黑质网状部）-VTA（腹侧被盖区）-NAc（伏隔核）通路在癌症恶病质引发的动机行为改变中的作用，并提供了慢性炎症与抑郁症状之间联系的新见解。

为了研究癌症如何导致动物动机的降低，研究团队将C26腺癌细胞皮下注射到实验动物胁腹部，建立了结肠癌的临床前模型。在一系列评估动物动机水平的实验中，发现结肠癌模型鼠在获取食物和饮水的动机上，随着癌症严重程度的增加显著下降。而在糖水偏好、悬尾、强制游泳及旷场等测试中，模型组与对照组动物并未展示出差异。这表明，结肠癌模型确实导致了动物动机水平的下降，但未显著影响其快感、绝望情绪或运动能力。

为了证实结肠癌引起神经系统的炎症，实验对不同症状的小鼠（恶病质与恶病质前期）进行血浆与脑组织样本的细胞因子水平检测。主成分分析显示，脑组织中的细胞因子能够区分对照组与恶病质动物，表明脑内细胞因子与动物恶病质水平相关。特别是，IL-6在血浆及脑组织中的变化对细胞因子水平有显著贡献，并且外周注射IL-6后小鼠脑内IL-6水平明显升高，且伴随血脑屏障（BBB）通透性增加，说明IL-6确实影响了行为表现。

研究团队还通过全脑免疫染色及其他成像技术，检测了小鼠脑内c-Fos信号的变化。结果表明，臂旁核亚区（PBle）及其他相关脑区的活动性显著升高，并且PBle与ArP在恶病质状态下的相关性增强。多巴胺的来源腹侧被盖区（VTA）活动下降，伏隔核亚区的激活明显上升。PBle能够有效区分恶病质及其前期，显示其在疾病发展过程中的重要作用。

针对VTA多巴胺系统的变化，研究团队进一步调查了动机行为的影响。在mNAc-sh中感染DA探针后，动物进行stay-or-leave foraging decision task测试，结果确认VTA多巴胺水平与饮水奖励数量相关。而在肿瘤发展末期，奖励诱发的多巴胺水平显著下降，导致动物对奖励的感知异常，以及行为策略的调整。

针对IL-6对多巴胺分泌变化的影响研究，虽然在恶病质晚期使用IL-6拮抗剂未能有效改善动物的体重或生存期，但在动机缺失与多巴胺水平方面却有明显改善。这证明了IL-6通过影响脑内VTA-NAc多巴胺系统，改变了动物在恶病质状态下的动机行为。

进一步研究发现，异常状态下VTA多巴胺能神经元受到上游脑区更强的抑制，抑制性突触后电流频率增加，从而确认了患者在恶病质状态下的VTA神经元被抑制的程度加重。结合光遗传学和药物遗传学的方法，研究者确认了PBN到VTA的兴奋/抑制比例的下降。

此外，由于IL-6水平升高影响了动物的多巴胺分泌，ArP作为IL-6信号的感知区域，其在神经行为调节中的重要性得到了重视。通过下调ArP中的IL-6受体，研究发现癌症模型小鼠的动机行为得到了显著改善。在环路检测中，ArP神经元通过谷氨酸的方式投射到PBN，这些神经元中的IL-6受体在影响脑内多巴胺水平及动机行为方面起到了关键作用。

综上所述，本研究揭示了癌症造成的恶病质状态中，ArP-PBN-SNpr-VTA-NAc环路受IL-6信号的影响，导致多巴胺分泌下降及动物对动机的冷漠状态。虽然拮抗IL-6未能改善动物体重或延长生命，但却有效提高了结肠癌动物的动机水平。该研究的广泛意义在于，强调了系统性炎症或自身免疫性疾病可能是导致个体动机下降的原因，同时提出了新的治疗靶点，从而避免了常规抑郁疗法带来的副作用。想要了解更多生物医学研究的 مصنوعات和服务，请联系南宫28NG相信品牌力量！